【GeneThinkTank】家族性腺瘤性息肉病的临床表型、诊断预防及分子特征
2023-05-10 14:56:27以下内容为泛生子原创，如需转载请留言。
往期回顾：
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3、【GeneThinkTank】Lynch综合征的“幕后黑手”—— MMR和MSI：小身板的大能量
家族性腺瘤性息肉病（Familial Adenomatous Polyposis，FAP）是一种以结直肠多发腺瘤为特征的常染色体显性遗传综合征。该病的发生与结肠腺瘤息肉病基因（adenomatous polyposis coli，APC）突变密切相关。大多数APC基因突变的结果是在其下游形成提前的终止密码子，使APC蛋白呈“截短”改变，从而导致APC蛋白功能障碍。该基因容易发生自发的胚系突变，在结直肠腺瘤演变为癌的过程中起重要作用。
FAP是第二常见的遗传性结直肠癌综合征，多在青春期发病，发病率约1/10000，主要临床表现为大肠中多发的腺瘤性息肉，是一种结直肠癌的癌前病变，如果不予治疗，几乎100%的患者会发展成为结直肠癌。
临床表现
在所有的遗传性结直肠癌综合征中，FAP是最容易被鉴别的一种，是因为其经典的临床表现----结肠息肉，大肠内广泛出现数十个到数百个大小不一的息肉，严重者从口腔一直到直肠肛管均可发生息肉，息肉数量可达数千个。
根据肠内表现、发病年龄、息肉数目、癌变年龄的不同，FAP可分为两类：经典型FAP和轻表型FAP。两者具体的临床表现如下表：
FAP
AFAP
经典型
轻表型
1.APC基因胚系突变
2.表现为超过100枚息肉（足够临床诊断）或少于100枚息肉但患者年轻，尤其是已知FAP家族史
3.常染色体显性遗传（新生突变除外）
4.可能合并以下疾病：
- 先天性视网膜色素上皮肥大（CHRPE）
- 骨瘤、多生牙、牙瘤
- 硬纤维瘤、表皮样囊肿
- 十二指肠及其他小肠腺瘤
- 胃基底腺息肉
5.患髓母细胞瘤、甲状腺状癌（>2%）和肝母细胞瘤（1%-2%，通常≤5岁）的风险增加
6.胰腺癌（<1%）
7.胃癌（<1%）
8.十二指肠癌（4%-12%）
1.APC基因胚系突变
2.表现为10-100枚息肉（平均30枚）
3.右半结肠息肉多见
4.发现腺瘤及癌变年龄较经典型FAP高（癌症中位诊断年龄>50岁）
5.上消化道病变、甲状腺癌、十二指肠癌风险与FAP相似
6.其他肠道外表现，如CHRPE、硬纤维瘤等不常见
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诊断预防
虽然FAP症状比较典型，但是目前尚无统一的临床诊断标准。在 《遗传性结直肠癌实践指南》NCCN中，明确说明了APC基因检测的入选标准：
- 个人有≥20枚息肉的病史
- 已知家族中存在APC基因致病突变
- 个人有韧带样纤维瘤病，肝母细胞瘤，筛状-桑葚样改变的状甲状腺癌，或10-20枚息肉。
对于符合上述入选标准的患者或高危人群，经基因检测确定其风险状态后，结合其临床家系进行FAP的临床诊断。
- 年轻患者发现大于100枚息肉可临床诊断FAP；然而须经APC和MUTHY基因检测才能鉴别FAP、MUTYH基因相关性息肉（MAP）或病因未明的结肠腺瘤性息肉病。基因检测发现APC基因胚系突变可确诊FAP。
- 中年以上（35-40岁以上）发现大于100枚息肉的患者可考虑为AFAP。
- 自发性新发突变率大约为30%；因此患者可能无家族史。发病年龄小于50岁的患者尤其需要注意。
- 患者发现10-100枚息肉可临床诊断FAP，基因检测发现APC基因胚系突变可确诊AFAP。须经APC和MUTYH基因检测才能鉴别FAP、MAP或病因未明的结肠腺瘤性息肉病。
基因检测对评估患者及家属癌变风险极为重要，对降低肿瘤的发生有重要意义。一旦确定APC突变，患者有50%的可能遗传给子女；阴性的家族成员不会遗传给下一代，也无需随访。一旦先证者诊断CFAP并确定家族特定的APC突变类型，子女应在10-12岁开始基因检测，以便考虑外科干预，在美国癌症登记处，82%患有FAP的无症状高危人群采纳预测性基因检测，这主要归咎于APC基因突变的高外显率和发病早。
如果没有早期诊断和治疗，FAP患者在40-50岁左右必然发展成癌。散发结直肠癌患者的中位发病年龄是70岁，而由FAP发展成癌的患者在40岁左右，或者是初发息肉的10-15年后。现如今大部分患者都会在发展成肠癌前被诊断出来，所以很小一部分患者会在初诊时表现为结直肠癌。
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FAP患者基因型-表型相关性
FAP虽然不是发病率最高的遗传性结直肠癌综合征，却是目前遗传基因和突变位点研究最透彻的。它是由位于染色体5q21位点的APC基因胚系突变引起，胚系突变可发生在整个APC基因中，绝大多数完全外显，产生缩短的无功能蛋白质。目前研究表明，FAP结肠腺瘤病的严重程度、癌变的风险和某些肠外表现与APC基因的突变位点相关。
图：APC基因的基因型-表型相关性
大多数APC致病性突变位于密码子1309，且该位点突变的患者在年轻时就会出现大量结肠腺瘤，个体出现结肠症状的年龄与APC致病突变位点关系如下：
- 密码子1309：20岁
- 密码子169和1580之间（排除1309）:30岁
- 密码子1685’端和1580密码子3’端：52岁
不同类型的FAP，基因型-表型相关性也有所不同。
- 多息肉型FAP（Profuse FAP）的特点是结肠出现大量息肉，平均约＞5000个，与APC基因密码子1250-1464的截短突变密切相关。
- 中间型患者（Intermediate FAP）肠内息肉约100枚至数千枚息肉，这种表型的基因突变一般定位在APC基因密码子157-1595（除突变密集区1309外）。
- 轻表型FAP（Attenuated FAP）患者通常少于100枚，基因定位于3个特定区域，分别为5’端（密码子157之前）、3’端（密码子1595之后）和9号外显子选择性剪切位点（密码子213-412）。
FAP肠外表现与基因型也具一定相关性。
- CHRPE与APC基因密码子311-1444的胚系突变特异性有关。
- 硬纤维瘤（DT）的发生与APC基因3’端突变相关，一般位于密码子1400的下游（1445-2011）。
- 接近95%的肝母细胞瘤患者的突变位于APC基因的5’端至中间区域（密码子141-1751）。
- 上消化道息肉包括胃底腺息肉、十二指肠息肉等基因突变定位在密码子1395前的3’端、外显子4和密码子564-1493.
- 甲状腺肿瘤的发生与定位于密码子140-1309的突变具一定相关性。
结语
大量的研究逐渐证实基因型-表型关联对FAP患者及高危亲属的基因检测和治疗决策具有重要意义，但对于其在临床上的应用仍需慎重，其关联性还有待进一步研究，随着对遗传病因学认识的不断深入，FAP的早期诊断、合理防治将更加完善，更多的FAP患者及高危亲属将从中受益。
参考文献：
1.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Colorectal Cancer Screening. V2.2016. Sep. 26
2.Alexia Waller, Sarah Findeis, Michael J. Lee. Familial Adenomatous Polyposis. Journal of Pediatric Genetics, 2015. August 10
3.Maria Liz Leoz,Sabela Carballal, Leticia Moreira, et al. The genetic basis of familial adenomatous polyposis and its implications for clinical practice and risk management. The Application of Clinical Genetics , 2015:8 95–107
4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1345/#fap.Summary
5.邵鑫,王雪梅,谢祖龙,et al. 家族性腺瘤息肉病的遗传病因学研究进展. Progress in Modern Biomedicine .015 Vol.15 NO.6 FEB.
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